环球快资讯丨新冠反弹：服药康复后再次出现症状，是怎么回事？

近期，随着 Paxlovid 使用的增多，一个新的担忧出现：Paxlovid rebound。

【资料图】

Paxlovid rebound，即「Paxlovid 治疗后新冠反弹」，最有名的案例当属美国总统拜登。2022 年 7 月 21 日，拜登确诊新冠后开始服用 Paxlovid 进行治疗，并于 7 月 25 日完成一个疗程 5 天的治疗，此时，连续两天的新冠核酸检测为阴性。结束治疗的 5 天后，拜登复阳。

时任美国国家过敏和传染病研究所所长、白宫冠状病毒工作组成员及总统首席医疗顾问的安东尼·福奇教授，以及鸡尾酒疗法治疗艾滋病的发明人何大一教授，也经历了类似的 Paxlovid 治疗后新冠反弹。

随后，何大一教授的这段经历被 JAMA 报道，他甚至将自己作为病例写入发表于 NEJM 的病例系列报告中。[1][2]

图源：参考资料 2

Paxlovid 治疗后新冠反弹？

先对 Paxlovid rebound 下一个定义。2022 年 5 月，美国 CDC 通过健康警报网络分发的文档里提到，Paxlovid 治疗后新冠反弹是指经实验室确认的感染新冠患者在完成为期 5 天的 Paxlovid 治疗疗程后已经康复，在 2 至 8 天后再次出现新冠的症状和/或是新冠检验阳性。

此外，无论新冠反弹是否和 Paxlovid 治疗有关，无需额外的抗病毒治疗，疾病复发和阳性检测结果均得到改善或解决（中位数为 3 天）。[3]

2022 年 6 月预印本网站 medRxiv 上发表的一项未经同行审议的研究发现，在接受 Paxlovid 或 Molnupiravir 的 13,644 名成年新冠患者中，Paxlovid 治疗后 7 天和 30 天的新冠反弹率：新冠检验阳性分别为 3.53% 和 5.40%，新冠症状为 2.31% 和 5.87%，住院为 0.44% 和 0.77%。

Molnupiravir 治疗后 7 天和 30 天的 新冠反弹率：新冠检验阳性分别为 5.86% 和 8.59%，新冠症状为 3.75% 和 8.21%，住院为 0.84% 和 1.39%。

倾向评分匹配后，Paxlovid 和 Molnupiravir 之间的新冠反弹风险无显著差异。新冠反弹患者的基础疾病患病率明显高于没有反弹的患者。这表明新冠反弹并非 Paxlovid 独有，Paxlovid 和 Molnupiravir 的风险相似。[4]

2022 年 6 月 UCSD 的一项名为 Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment 的研究表明，病毒耐药性和体液免疫不足都不是观察到的 Paxlovid治疗后新冠反弹的可能原因——复发者的 SARS-CoV-2 全基因组序列与参考序列比较显示任何编码区（包括 ORF1a 和刺突蛋白）都没有氨基酸差异；其次，复发者血清的对 SARS-CoV-2 的中和抗体滴度并没有因为使用 Paxlovid 而下降。[5]

「复发」后病毒耐药性和中和抗体水平比较，图片来源：参考文献 5

另一项 NIH 的研究则说明，Paxlovid治疗后新冠反弹与细胞免疫不足也无关。[6]

可能与什么有关？

研究者推测，Paxlovid 治疗后新冠反弹，可能是由于个体药代动力学差异或者药物治疗时间不足所导致的药物暴露量不足。[5]

前者与 Paxlovid 的有效成分有关。Paxlovid 为奈玛特韦片和利托那韦片组合包装。奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦抑制 CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。[7]

个体 CYP3A 的差异，导致了不同的患者服用相同剂量的 Paxlovid，却可以有不同的奈玛特韦血药浓度。

后者则分为主观和客观的原因。主观原因是患者的依从性较差，未及时服药导致药物暴露量不足。Paxlovid 不得与「高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物」联用。Paxlovid 也不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。这些药物涉及到抗心律失常药、抗癌药、抗精神病药、镇静/催眠药。

此外，在某些人中，Paxlovid 会使某些食物尝起来有苦味或金属味。这二者都强化了它「有毒」的感觉，从而导致部分患者未能按时按量服药。[8]

客观原因，则是部分患者体内病毒载量较高，导致相对药物暴露量不足。

Paxlovid 生产商辉瑞公司在 NEJM 报道了一项 2～3 期双盲、随机、对照试验（EPIC-HR）中的病毒载量反弹发生率数据，该试验纳入了 2246 例未接种疫苗、有症状、在发病后 5 天内且进展为重症 Covid-19 风险高的门诊成人患者。

在对是否有合并症、奈玛特韦暴露水平、Covid-19 中度至重度症状复发情况、住院或死亡情况、基线 SARS-CoV-2 血清学状态和奈玛特韦耐药性（通过 SARS-CoV-2 Mpro 基因或酶切位点突变进行评估）进行的分析中，Paxlovid 治疗组和安慰剂组病毒载量反弹的发生率相似。

不过，该分析存在一定的局限性：临床试验是在 Delta 株大流行期间进行的。此外，通过 PCR 测定的病毒载量不能直接解释为存在传染性病毒，也与当前或新发临床症状不完全相关。[9]

Paxlovid 仍是当前 WHO推荐方案

一系列 Paxlovid 治疗后新冠反弹的轶事，加剧了人们对 Paxlovid 有效性和安全性的担忧。

1 月 3 日，Nature 在文章[8]中对 Paxlovid 的争议进行梳理总结，并指出，「投资/保费不足、对副作用及反弹的顾虑」这些因素，让一款「救命药物」的使用趋于减少。

但值得注意的是，这些因素都不是支持不早用 Paxlovid 的证据，Paxlovid 依旧是 WHO 目前的推荐治疗方案，同样也是国家试行第十版新冠感染诊疗方案中抗病毒治疗方案的推荐药物。

图源：新冠诊疗方案第十版

经美国 FDA 要求，目前在 ClinialTrails 可以查询到辉瑞公司正开展「对 Paxlovid 治疗后新冠反弹患者进行第二个疗程的 Paxlovid 治疗」的临床试验，旨在了解完成奈玛特韦/利托那韦治疗后，出现新冠感染症状和新冠病毒检测阳性的 12 岁或以上人群中使用研究药物（奈玛特韦/利托那韦）重复进行 5 天治疗的研究（NCT05567952）。

研究已于 2022 年 10 月 19 日开展，预计入组总人数为 411 人，预计 2023 年 11 月 28 日完成。

致谢：本文经中国科学院微生物学博士、知名科学博主 @二手的科学家 专业审核

参考资料

[1] Rubin R. From Positive to Negative to Positive Again-The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid. JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2380-2382. doi: 10.1001/jama.2022.9925. PMID: 35675094.

[2] Charness ME, Gupta K, Stack G, et al. Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment. N Engl J Med. 2022;387(11):1045-1047. doi:10.1056/NEJMc2206449

[3] https://stacks.cdc.gov/view/cdc/117609

[4] Wang L, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Volkow ND, Xu R. COVID-19 rebound after Paxlovid and Molnupiravir during January-June 2022. medRxiv [Preprint]. 2022 Jun 22:2022.06.21.22276724. doi: 10.1101/2022.06.21.22276724. PMID: 35794889; PMCID: PMC9258292.

[5] Carlin AF, Clark AE, Chaillon A, Garretson AF, Bray W, Porrachia M, Santos AT, Rana TM, Smith DM. Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment. Clin Infect Dis. 2022 Jun 20:ciac496. doi: 10.1093/cid/ciac496. Epub ahead of print. PMID: 35723411; PMCID: PMC9278181.

[6] Epling BP, Rocco JM, Boswell KL, et al. Clinical, Virologic, and Immunologic Evaluation of Symptomatic Coronavirus Disease 2019 Rebound Following Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment [published online ahead of print, 2022 Oct 6]. Clin Infect Dis. 2022;ciac663. doi:10.1093/cid/ciac663

[7] https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16825

[8] Kozlov M. COVID drug Paxlovid was hailed as a game-changer. What happened? Nature. 2023 Jan 3. doi: 10.1038/d41586-022-04576-6. Epub ahead of print. PMID: 36599997.

[9] Anderson AS, Caubel P, Rusnak JM; EPIC-HR Trial Investigators. Nirmatrelvir-Ritonavir and Viral Load Rebound in Covid-19. N Engl J Med. 2022 Sep 15;387(11):1047-1049. doi: 10.1056/NEJMc2205944. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36069818; PMCID: PMC9513855.

关键词： 利托那韦 病毒载量 治疗方案